El ensayo ZEUS falla: bajar la IL-6 no redujo los infartos

La inflamación contribuye al riesgo cardiovascular igual que lo hace el colesterol, pero atacarla con fármacos está resultando menos directo de lo que se esperaba. El ensayo internacional ZEUS, presentado en el congreso científico de la American Heart Association y publicado simultáneamente en The New England Journal of Medicine, probó un anticuerpo monoclonal que bloquea la interleucina-6 y no encontró menos infartos, ictus ni muertes cardiovasculares que con placebo.

Qué se probó y qué salió

El fármaco se llama ziltivekimab y actúa sobre la interleucina-6 (IL-6), una molécula que participa en la cascada inflamatoria y que ya es diana de medicamentos empleados en enfermedades autoinmunes. ZEUS es un ensayo en fase 3 —la etapa en la que un fármaco se compara con placebo en un número grande de pacientes antes de pedir su autorización— dirigido por el cardiólogo Paul Ridker, de Mass General Brigham, en Estados Unidos.

El objetivo principal combinaba infarto, ictus y muerte cardiovascular. Ocurrió en 561 participantes del grupo tratado frente a 565 del grupo placebo: una diferencia sin significación estadística, es decir, compatible con el azar. El fármaco sí bajó los niveles de IL-6, pero eso no se tradujo en menos eventos. En seguridad, los autores describen un panorama tranquilizador, sin efecto sobre la mortalidad total, aunque con un pequeño aumento de infecciones. La nota difundida por el centro no detalla el número total de participantes ni la duración del seguimiento; esos datos figuran en el artículo original de la revista.

Por qué importa un resultado negativo

Hasta ahora, la idea de tratar la inflamación para prevenir infartos se apoyaba sobre todo en el ensayo CANTOS, también liderado por Ridker, que actuaba un escalón más arriba de la cascada, sobre la interleucina-1 beta, y sí redujo los infartos e ictus recurrentes. ZEUS apuntaba a la misma vía, pero más abajo.

Los autores plantean dos explicaciones posibles. Una es que la diana elegida no sea la adecuada y convenga mirar hacia arriba en la cascada inflamatoria: hay varios compuestos en desarrollo que inhiben el llamado inflamasoma NLRP3. La otra es que el bloqueo de la IL-6 sí funcione, pero no en el tipo de paciente que entró en ZEUS. Aunque ambos ensayos reclutaron a personas con enfermedad arterial y inflamación, los participantes de ZEUS eran una década mayores y arrastraban enfermedad renal importante, diabetes de larga evolución e insuficiencia cardiaca. Según Ridker, en una enfermedad ya poco modificable el daño puede estar hecho; otros ensayos en marcha con inhibidores de IL-6 se centran en fases más tempranas.

Lo que ya está demostrado

Los autores recuerdan que en la enfermedad aterosclerótica estable otros ensayos, LoDoCo2 y COLCOT, mostraron que la colchicina a dosis bajas —un antiinflamatorio antiguo y barato, autorizado en Estados Unidos con esa indicación— reduce los eventos cardiovasculares, y que se está usando menos de lo que esos resultados justificarían. Ridker insiste además en lo que ya se sabe que baja la inflamación y el riesgo: alimentación, actividad física y dejar de fumar, a lo que suma el efecto antiinflamatorio de las estatinas y de los agonistas del receptor de GLP-1, como semaglutida y tirzepatida. También menciona que un documento reciente del American College of Cardiology propone medir de forma amplia la proteína C reactiva de alta sensibilidad, un análisis de sangre barato que señala riesgo inflamatorio.

Conviene leer esto como lo que es: un ensayo que no confirma la hipótesis, no una indicación de tratamiento. Qué fármaco conviene a cada persona con enfermedad cardiovascular es una decisión del profesional que la atiende. Para quien ya ha pasado por un evento coronario, buena parte de la prevención pasa además por los programas de rehabilitación cardíaca tras un infarto.