Una terapia CRISPR para la anemia falciforme ya se fabrica a escala clínica

Un equipo dirigido por la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) ha publicado cómo ha conseguido convertir una estrategia experimental de edición genética para la anemia falciforme en un producto celular fabricable con la calidad y la cantidad que exige un ensayo clínico. El trabajo, aparecido en la revista Molecular Therapy y difundido por MedicalXpress, describe resultados preclínicos y el proceso de producción, no todavía resultados en pacientes.

Qué es la anemia falciforme

La anemia falciforme, también llamada drepanocitosis, es una enfermedad hereditaria de la sangre causada por una mutación en el gen de la beta-globina, una de las dos cadenas de proteína que forman la hemoglobina, la molécula que transporta el oxígeno en los glóbulos rojos. Esa mutación hace que los glóbulos rojos se vuelvan rígidos y adopten forma de hoz, lo que obstruye el flujo sanguíneo y provoca anemia, crisis de dolor intenso, daño en órganos y una esperanza de vida más corta. En Estados Unidos, según los datos que cita el equipo, afecta de forma desproporcionada a la población afroamericana, con aproximadamente 1 caso por cada 365 nacimientos en ese grupo.

Qué hace distinta esta estrategia

La agencia del medicamento estadounidense, la FDA, ya ha autorizado dos terapias génicas para esta enfermedad: una introduce con un vector viral una versión modificada del gen de la beta-globina, y otra usa CRISPR para aumentar la producción de hemoglobina fetal, que dificulta que los glóbulos rojos se deformen. El enfoque de UCLA es diferente: emplea CRISPR-Cas9 para corregir directamente la mutación puntual en las propias células madre sanguíneas del paciente, guiándose por una plantilla de ADN no viral.

Del laboratorio a la fábrica

El salto difícil, explican los autores, no fue la edición en sí, sino la escala. Un experimento de laboratorio puede trabajar con unos cientos de miles de células; preparar el tratamiento de una sola persona exige procesar y editar cientos de millones. El procedimiento que describen mantiene dos días en cultivo las células madre formadoras de sangre obtenidas de la sangre del paciente y después las somete a pulsos eléctricos que abren poros temporales en la membrana, de modo que entren la maquinaria CRISPR-Cas9 y la cadena corta de ADN correctora.

El equipo completó siete tandas de fabricación, cuatro de ellas a escala clínica completa, con células de personas con la enfermedad y de donantes sanos. Todas las tandas a gran escala cumplieron los requisitos de calidad fijados: pureza y viabilidad celular altas y corrección efectiva de la mutación. Cuando esas células editadas se diferenciaron en glóbulos rojos en el laboratorio, produjeron bastante menos hemoglobina falciforme y más hemoglobina adulta normal y fetal.

En experimentos con ratones, las células humanas editadas prendieron en la médula y la proporción de copias génicas corregidas se mantuvo estable durante 16 semanas, sin toxicidad reseñable atribuible al tratamiento ni alteraciones anómalas en los tejidos examinados. Son datos preclínicos: lo que se observa en un animal no permite anticipar lo que ocurrirá en una persona.

Dónde está ahora

El proceso de fabricación se ha puesto en marcha en UCLA para preparar el producto celular de dos participantes de un ensayo clínico en fase 1 en curso, dirigido por el doctor Mark Walters en el UCSF Benioff Children's Hospital de Oakland. Esa fase evalúa sobre todo seguridad, además de si las células corregidas persisten con el tiempo. La hipótesis de los investigadores es que, si prende un número suficiente de células madre corregidas y duraderas, podría bastar un único tratamiento; pero eso es justamente lo que el ensayo tiene que comprobar, y no hay aún resultados publicados en pacientes.

Conviene tener en cuenta dos límites más. El primero, que varios de los firmantes figuran como inventores en una solicitud de patente relacionada con el trabajo, asignada a la Universidad de California. El segundo, que se trata de una terapia en investigación en Estados Unidos: no está disponible como tratamiento ni en ese país ni en España, donde cualquier decisión sobre el manejo de la enfermedad corresponde al equipo de hematología que atiende a cada persona. Los autores sí apuntan que el método de producción podría servir de modelo para llevar a la clínica otras terapias de edición genética dirigidas a enfermedades hereditarias de la sangre.