Bloquear la proteína TET2 convirtió células inmunitarias en aliadas frente al tumor en ratones

La radioterapia no solo daña el ADN del tumor: en algunos pacientes también provoca que la médula ósea fabrique células inmunitarias que, en lugar de atacar al cáncer, lo protegen. Un equipo de la Universidad de Chicago ha descrito en la revista Cancer Cell el mecanismo molecular que explica ese cambio y ha conseguido revertirlo en ratones. Conviene decirlo desde el principio: lo que se ha conseguido revertir ocurrió en animales de laboratorio, no en personas.

Qué se sabía y qué añade este trabajo

Entre el 50% y el 60% de los pacientes oncológicos reciben radioterapia en algún momento. Desde hace años se sabe que, tras el tratamiento, en parte de ellos aumentan unas células llamadas células supresoras de origen mieloide: células inmunitarias producidas en la médula ósea que viajan hasta el tumor y frenan a los linfocitos T CD8+, que son los que destruyen células tumorales. Ese aumento se ha asociado a peor supervivencia y a más riesgo de metástasis.

Lo que faltaba era saber qué activa ese programa. El equipo analizó muestras de sangre, antes y después del tratamiento, de 33 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio IV incluidos en un ensayo clínico del propio centro que combinaba radioterapia dirigida a dosis altas con dos fármacos de inmunoterapia, nivolumab e ipilimumab. De todos los tipos celulares examinados, las células supresoras eran las que más cantidad tenían de una enzima llamada TET2, que retira marcas químicas del material genético. Sus niveles subían tras la radiación, y lo hacían sobre todo en los pacientes cuyo tumor no respondió.

El experimento en animales

Para comprobar si TET2 era causa y no solo acompañante, los investigadores usaron ratones modificados para que esa enzima estuviera eliminada únicamente en las células mieloides. En modelos de cáncer de colon, melanoma y pulmón, esos animales mostraron crecimiento tumoral más lento tras la radioterapia, mayor supervivencia y metástasis pulmonares menos numerosas y más pequeñas que los ratones normales.

El circuito descrito es el siguiente: la radiación activa p53, una proteína que detecta daño celular, y esta enciende TET2 en la médula ósea en menos de un día, antes incluso de que las células lleguen al tumor. TET2 retira entonces una marca química de unos ARN asociados a la cromatina —el ADN empaquetado dentro del núcleo—, la cromatina se compacta y se apagan los genes del interferón de tipo I, una de las señales de alarma del sistema inmunitario. Sin TET2, esas marcas permanecen, la vía del interferón sigue activa y las células mieloides se convierten en un tipo celular no descrito hasta ahora que los autores llaman células activadoras de origen mieloide, capaces de mostrar fragmentos del tumor a los linfocitos T.

Límites y qué viene después

Como eliminar un gen no es una opción en pacientes, el grupo probó un fármaco experimental que bloquea TET2. Combinado con radioterapia en ratones, observaron tumores de crecimiento más lento, menos metástasis pulmonares y mejor respuesta a la inmunoterapia. Una firma genética de esas nuevas células se asoció además a mejor supervivencia en pacientes de varios tipos de cáncer.

Nada de esto está disponible como tratamiento. No hay todavía ensayos en humanos con inhibidores de TET2 junto a radioterapia; el equipo, encabezado por Ralph Weichselbaum y Chuan He, dice estar explorando cómo plantearlos. Lo que aporta el trabajo, según los autores, es que la resistencia a la radioterapia no sería un rasgo fijo del tumor, sino un programa reversible en las células inmunitarias del propio paciente.

Para quien esté en tratamiento, cualquier duda sobre su radioterapia o su inmunoterapia corresponde a su equipo de oncología. Este medio ha cubierto antes cómo anticipar los cuidados de soporte antes de la radioterapia influye en los resultados.

Fuente: MedicalXpress, a partir del artículo publicado en Cancer Cell por Fei Ji y colaboradores.