Buscan el efecto antidepresivo de los psicodélicos sin las alucinaciones

Varias terapias basadas en psicodélicos clásicos —la psilocibina de las setas, el LSD— están en fases avanzadas de desarrollo clínico para la depresión. El obstáculo práctico es conocido: la experiencia alucinatoria obliga a administrarlos bajo supervisión durante horas. Un equipo chino publica ahora en Nature Neuroscience un trabajo que, en células, ratones y monos, propone cómo podrían separarse el efecto antidepresivo y el alucinógeno. No hay datos en personas.

Dos señales del mismo receptor

Los psicodélicos clásicos actúan sobre un receptor cerebral de serotonina llamado 5-HT2A. Cuando una molécula se une a él, el receptor no activa una sola cascada interna, sino varias. El grupo de Wang Sheng, del Centro de Excelencia en Ciencia Molecular Celular de la Academia China de Ciencias, junto con el instituto iHuman de la Universidad ShanghaiTech, midió el momento en que se activa cada una.

Su conclusión, en modelos animales: el pico rápido e intenso de una de las vías —la que dispara calcio dentro de la célula— se asoció a las conductas típicas de alucinación en los animales. La otra vía, mediada por una proteína llamada β-arrestina, no funciona por picos sino por acumulación: lo que se asoció al efecto antidepresivo sostenido fue la cantidad total de señal acumulada a lo largo del tiempo, no su intensidad máxima.

Una molécula y una pauta de dosis

El equipo siguió dos caminos. El primero, diseñar un compuesto que active la β-arrestina sin activar la vía del calcio. Partiendo de una molécula anterior descrita en Science en 2022, desarrollaron IHCH-8134. En ensayos celulares activó preferentemente la β-arrestina sin calcio detectable; en modelos de depresión en ratón produjo efectos antidepresivos rápidos y duraderos, y no provocó respuestas de tipo LSD ni en ratones ni en macacos cangrejeros, con las medidas de conducta empleadas. Tampoco se observó deterioro comparable de la coordinación motora ni de la cognición. En ratones modificados genéticamente para carecer del receptor o de la β-arrestina, el efecto desaparecía.

El segundo camino tiene que ver con la farmacología de los psicodélicos ya conocidos. Los autores midieron cuánto tarda cada molécula en soltarse del receptor: el LSD se desprende mucho más despacio que la psilocina, el metabolito activo de la psilocibina. Esa diferencia importa cuando se administran dosis bajas repetidas. Con LSD, parte del fármaco sigue unida al receptor cuando llega la siguiente dosis, de modo que la señal de β-arrestina se va sumando mientras cada pico de calcio queda por debajo del umbral asociado a las alucinaciones. Con psilocibina, la rápida separación impidió esa acumulación: en ratones, las dosis bajas repetidas tampoco produjeron respuestas alucinatorias detectables, pero no lograron el efecto antidepresivo sostenido del LSD.

Un resultado adicional: pretratar con dosis bajas repetidas de psilocibina redujo las respuestas de tipo alucinatorio provocadas después por una dosis alta, sin reducir el efecto antidepresivo de esa dosis alta.

Qué significa y qué no

El marco que proponen los autores conecta estructura química, cinética de unión al receptor, sesgo de señalización y pauta de dosificación, y ofrece principios comprobables para diseñar futuros candidatos. Pero conviene leerlo con la distancia que marca el propio trabajo: se trata de experimentos en cultivos celulares y en animales, con medidas indirectas de la alucinación —en un ratón no puede preguntarse qué está percibiendo— y de la depresión. Ninguno de los compuestos descritos está disponible como tratamiento, y nada de esto equivale a una pauta de microdosis en personas.

La información procede de la nota difundida por la Academia China de Ciencias y recogida por MedicalXpress. En paralelo, otros trabajos exploran cómo el LSD y la psilocibina alteran el flujo sanguíneo cerebral o su posible efecto sobre la inflamación, también en su mayoría en modelos animales. Cualquier decisión sobre el tratamiento de una depresión corresponde a un profesional sanitario.